质子照射治疗颅底脊索瘤疗效初探
目的比较利用质子与光子进行立体定向放射治疗颅底脊索瘤的疗效。方法淄博万杰肿瘤医院神经外科自2004年1 1月至2008年11月应用质子与光子进行立体定向放射治疗经病理证实的颅底脊索瘤患者57例，其中采用质子放射治疗(质子组)3l例，光子放射治疗(光子组) 26例。回顾性分析57例患者的临床资料并比较2组患者治疗后近期及中期的疗效。结果2组患者治疗后6个月、12个月临床症状缓解率的差异均无统计学意义X2=0.057，P=O.812 P=2.144， P=0.143);2组患者无瘤进展生存率、总生存率比较差异均有统计学意义X2=15，571，P=0.000讲2= 20.232，P=0.000)。质子组患者治疗后无瘤进展生存率、总生存率均高于光子组。结论利用质子放射治疗颅底脊索瘤疗效优于光子放射治疗，尤其对于放射治疗后复发的脊索瘤有明显优势。
脊索瘤是来源于胚胎残存脊索的肿瘤，约35%位于颅底斜坡，常侵袭颅内大动脉及周围颅神经，手术难以彻底切除，术后极易复发，以往利用光子进行补充放射治疗.疗效不是很理想。质子放射治疗颅底脊索瘤为脊索瘤的治疗提供了一个新的方法。淄博万杰肿瘤医院神经外科自2004年11月至2008 年11月应用质子与光子进行立体定向放射治疗经病理证实的颅底脊索瘤患者57例，其中采用质子放射治疗(质子组)3 1例，光子放射治疗(光子组)26例，现对比分析其疗效并报道如下。
资料与方法
一、临床资料
本组57例患者均经病理证实为颅底脊索瘤。根据患者的身体情况、既往放射治疗史和患者能承担的经济情况决定是否进行开颅手术及术后应用质子放射治疗还是光子放射治疗。
质子组患者31例，其中男18例，女13例;年龄20-58岁，平均41.6岁。肿瘤的体积8-126 cm3，(64±12.3)cm3。25例曾行开颅手术治疗，其中15例经1次手术，6例经2次手术，4例经3次手术。另外6例未经开颅手术的患者经活检证实为脊索瘤。3l例中20例患者质子治疗前曾经过常规光子放射治疗，光子放疗的总剂量为50～60 Gy，距质子治疗间隔时间为18～48个月。
光子组患者26例，其中男15例，女1l例;年龄17-62岁，平均43.6岁;肿瘤体积7～142 cm3，平均(58.3±10.3)cm3。20例经1次手术，3例经2次手术。另外3例经活检证实为脊索瘤。所有患者均为第一次进行放射治疗，均签署知情同意书。日起按死亡计算。
二、临床表现
质子组患者头痛16例，视力下降15例(其中3 例失明)，复视17例，眼球活动障碍16例(其中7例动眼神经麻痹，6例外展神经麻痹，3例动眼、滑车、外展神经均麻痹)，面听神经功能障碍8例，声音嘶哑、吞咽呛咳等尾组颅神经功能障碍3例，运动障碍2例。
光子组患者头痛12例，视力下降13例(其中1例失明)，复视9例，眼球活动障碍13例(其中3例动眼神经麻痹，5例外展神经麻痹，5例动眼、滑车、外展神经均麻痹1，面听神经功能障碍11例，声音嘶哑、吞咽呛咳等尾组颅神经功能障碍2例.运动障碍1例。
三、治疗方法及疗效评价
患者佩戴分次治疗定位头环，用64排螺旋CT 及MR对头颅进行层厚为2 mm的无间隔扫描。扫描数据通过局域网传输到光子或质子治疗计划系统工作站，物理师将CT及MR图像进行图像融合以便更加清晰的显示肿瘤及周同的正常结构。临床医生和物理师一起设计治疗计划后，根据治疗计划用光子或质子治疗系统进行分次治疗。所有患者均行局部放射治疗，大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)为CT及MR影像学检查所见肿瘤，临床靶体积(clinical target volume，CTV)为肿瘤瘤床边缘外扩5～8 mm，常规分割剂量1.8 Gy/次或2 Gy/次、1次/d、5次/周进行照射。根据周围重要组织的耐受量尽量提高治疗剂量，光子组的边缘剂量为50.4～64 Gy/28～32次，平均60.6 Gy：质子组的边缘剂量为50.4～80 Gy/28～40次，平均70.3 Gy。
根据WHO实体瘤疗效评价标准判定疗效：将肿瘤病变增大超过25%或出现新病灶定义为肿瘤进展，将肿瘤缩小和增大小于25%定义为肿瘤无进展。
四、随访
所有患者均获得随访。患者每6个月复查一次 MR，临床随访6～76个月(平均38.2月)，影像随访 6～72个月(平均36.7月)。失访者以最后一次随访之日起按死亡计算。
五、统计学方法
采用SPSSl7.0统计软件处理。计量资料用均数±标准差表示，比较采用t检验;率的比较采用卡方检验;总生存率及无瘤进展生存率的计算采用 Kaplan—Meier法，比较采取Log.rank检验：以P< 0.05示差异有统计学意义。
结果
一、2组患者临床资料的比较
质子组和光子组患者的性别、年龄、体力状况 (KPS评分)、手术类型、临床症状及肿瘤平均体积等方面比较差异均无统计学意fiL(P>O.051，说明2组患者具有可比性，详见表1。
二、患者临床症状缓解情况
质子组患者中23例(74.1%)在治疗后6个月临床症状明显缓解，治疗后12个月29例(93.5%1患者的临床症状得到改善。光子组患者中20例(76.9%) 在治疗后6个月临床症状明显缓解，治疗后12个月 21例(80.7%)患者的I临床症状得到改善。所有患者均未出现新的颅神经受损症状。2组之间治疗后6个月、12个月症状缓解率比较差异均无统计学意义X2=0.057，P=0.812 R=2.144，P=0.143)，提示2种方法治疗后6个月和12个月患者症状改善情况无明显差异。
三、治疗后患者的生存情况
治疗后2组患者无瘤进展生存率的比较见图 1。质子组患者治疗后3年和5年无瘤进展生存率为87.1%和60.5%.光子组患者治疗后3年和5年无瘤进展生存率为59.4%和28.6%，2组无瘤进展生存率比较差异有统计学意义X2=15.571，P=0.000)，说明质子组患者无瘤进展生存率高于光子组。
治疗后2组患者总生存率的比较见图2。质子组患者治疗后3年和5年总生存率为90.3%和 80.4%.光子组患者治疗后3年和5年总生存率为 79.6%和45.4%，2组总生存率比较差异有统计学意义X2=20.232，P=0.000)，说明质子组患者总生存率要高于光子组。
讨论
颅底脊索瘤的治疗以手术为主.但是由于肿瘤位置深且与颅内的神经血管关系紧密，手术难以将肿瘤彻底切除，术后易于局部复发，远处转移少见。手术后配合放疗是治疗颅底脊索瘤的合理方法，但是由于脊索瘤对放射线不敏感，常规50 Gy放疗量的疗效很小理想，目前普遍认为脊索瘤的放射治疗剂量应在60 Gy以上。伽玛刀、X-光刀、调强适形放疗等精确放疗设备的出现，使治疗剂量得到了很大提高，多数情况下治疗剂量可达55～60 Gy。虽然更高的治疗剂量可能会有更好的疗效.但由于周嗣有脑干及视神经等重要结构，治疗剂量应用受限，普遍认为视神经及脑干能够耐受的剂量为60 Gy。如果超量将出现视力下降等并发症。
质子束治疗系统有其独特的物理学特性，射线可被控制在不同深度产生一个动态的Bragg峰，使局部得到更大剂量来控制肿瘤，而肿瘤后方剂量迅速下降，使周围重要结构得到更好的保护，甚至可将脊索瘤治疗剂量提高到80 Gy以上。许多学者已报道应用质子治疗术后残余的颅底脊索瘤取得了满意的疗效。最近2个独立的研究机构对质子治疗颅底脊索瘤的数据进行了系统回顾，同时与其他放射治疗技术进行了对比.包括传统的放疗、离子治疗、分次立体定向放射治疗及放射外科。质子治疗显示比传统的光子放射治疗有更好的疗效，很少有与高剂量照射有关的并发症。
本研究患者中光子组的边缘剂量为50.4～64 Gy。平均为60.6 Gy，治疗后3年和5年无瘤进展生存率为59.4%和28.6%，质子组的边缘剂量为 50.4～80 Gy，平均为70.3 Gy，治疗后3年和5年无瘤进展生存率为87.1%和60.5%，质子组的无瘤进展生存率要明显优于光子组。光子组治疗后3年和 5年总生存率为79.6%和45.4%.质子组治疗后3年和5年生存率为90.3%和80.4%，质子组的总生存率要明显优于光子组。2组患者均未m现新的颅神经受损症状，可见利用质子治疗颅底脊索瘤的疗效优于光子治疗。质子组的平均治疗剂量达到了70.3 Gy，而光子组平均剂量仪为60.6 Gy，这可能是导致质子组的治疗效果好于光子组的重要原因。随着肿瘤体积的缩小，2组患者治疗后6～12个月症状缓解情况相似，但远期的症状变化需进一步总结。
有学者提出放射外科更适合这种很少向远处转移肿瘤的治疗。伽玛刀放射外科能精确定位，使肿瘤受到较高的治疗剂量，且最大限度地保护瘤周正常组织的功能，5年和10年肿瘤控制率达到了42.6%和34%f61。然而伽玛刀对手术后残存脊索瘤的治疗仅限于体积较小的肿瘤。当肿瘤体积小于20 cm3 时，5年局部控制率达到87%，当肿瘤体积大于30 cm3时应选择其他放射治疗或再次手术治疗门。而本研究质子治疗的患者肿瘤平均体积达到(64.0_+12.3) cm，.多数是无法进行伽玛刀治疗的。有关伽玛刀及质子对于体积较小肿瘤治疗效果的比较，由于本研究质子治疗体积较小肿瘤的病例数较少，未做进一步分析。
原则上，经过常规足量光子放射治疗的复发脊索瘤患者不能进行第二次放射治疗，应选择手术治疗。当患者的身体条件不允许进行手术治疗时.可以考虑质子治疗。应用质子治疗。当周同重要结构的照射剂量控制在10 Gy以下时，肿瘤大部份体积的照射剂量仍可达到50 Gy以上.可以起到一定的治疗作用，并且当肿瘤体积缩小后可进一步追加剂量，最好能达到80 Gy。可见质子对于放射治疗后复发的肿瘤相对光子具有更大的优势。
Yoneoka等报道应用质子治疗颅底脊索瘤的 3年控制率达到了100%，而本研究病例3年肿瘤局部控制率仅有87.9%。Ares等认为质子治疗时局部控制率降低与脑干受压程度和肿瘤的体积大于 25 mL有关。本研究控制率偏低，可能与部分患者肿瘤体积较大压迫周围重要结构，还有部分患者已经过一次放射治疗、治疗剂量偏低有关。本研究质子治疗后3年复发的5例患者.治疗时剂量均小于60 Gy，治疗后0.5～1年的MRI随诊时部分肿瘤曾有明显缩小，但3年后仍复发，提示即使是对射线敏感的脊索瘤，同样也存在易复发的风险，应及时随诊，在肿瘤缩小时，最好给予补加剂量。
来自中华神经医学杂志2012年9月第11卷第9期 作者：陈继锁 杨玉霞 胡祥华 陈庆 于雷
