重离子线治疗颅底以及头颈部恶性肿瘤

    摘要

 

    由于碳离子线具有很高的生物学效应，在治疗对传统放射线有抗拒性的肿瘤上表现出了很好的疗效。另外，碳离子线具有良好的剂量集中性，若肿瘤未发生浸润，则周围重要的脏器（脑、脊髓、眼球、视神经等）在很大程度上都能够得到保护。对于头颈部肿瘤，碳离子线治疗的主要对象是发生在颅底到第2颈椎之间的脊索瘤、发生在颚面部的腺样囊性癌、腺癌以及黏膜恶性黑色素瘤等，并表现出了安全性和有效性。截至目前为止，针对连接着重要脏器、不适合手术的放射线抗拒性肿瘤，无其他有效疗法，且难以控制，但碳离子线治疗却有望达到根治。

 

    序言

 

    关于颅底以及头颈部恶性肿瘤，受肿瘤的存在部位以及进展范围的影响，大多难以进行完全切除术。针对这些肿瘤，一般选择放射线治疗。因该区域易发生除扁平上皮癌外的多组织型肿瘤，对于非扁平上皮癌，传统放射线光子线（X射线、g射线）治疗的敏感度较低。另外，由于受到肿瘤周围重要器官（脑、脊髓、眼球、视神经等）的制约，肿瘤病灶难以获得足够的照射剂量，另外，头颈部的非扁平上皮癌大多难以治疗，其局部控制率也难以获得令人满意的成绩。

 

    自1994年6月起，针对较易观察到皮肤、粘膜（照射的限制因子）反应的头颈部恶性肿瘤，放射线医学综合研究所就开始了重离子线治疗（碳离子）的临床试验。其中碳离子线拥有布拉格峰，即具有高生物学效应和带电粒子线的物理学效应，且具有良好的剂量集中性照射的特点。因此，针对传统的对放射线有抗拒性的肿瘤，碳离子具有良好的疗效，后来，在各个部位肿瘤治疗上，也明确地表现出了安全性和有效性。

 

    1.颅底？颈段脊髓侧肿瘤

 

    患者以及治疗方法

 

    1997年4月～2004年2月，针对发生在颅底或第2颈椎上部的颈段脊髓侧脊索瘤、髓膜瘤、软骨肉瘤的患者进行了第I/II期剂量增加试验。采用的是16次/4周的分割法，总剂量从48GyE开始，分4个阶段以10%为单位增加剂量。根据该临床试验的结果，被认定为先进医疗后，自2004年起，开始了60.8GyE/16次/4周的治疗。1997年4月～2010年2月之间，共治疗了67例患者，按病理组织学细分，脊索瘤39例，软骨肉瘤12例，嗅神经母细胞瘤8例，髓膜瘤7例，巨细胞瘤1例。并利用Radiation Therapy Oncology Group （RTOG）的早期放射线反应评估标准、RTOG / European Organisation for Research and Treatment of Cancer（EORTC）以及Late effects normal tissues; Subjective, Objective, Management and Analytic （LENT SOMA） Tables迟发性放射线反应评估标准，对正常组织反应进行了评估。

 

    结果

 

    针对正常组织反应，在早期皮肤或早期粘膜反应方面，有1例患者出现了融合性湿性脱皮，3例患者出现了需行麻药疼痛管理的融合性假膜性黏膜炎，以上皆为3级反应；在晚期反应方面，所有患者都恢复到轻度萎缩、1级以下的色素沉积以及粘膜干燥等反应，未出现明显萎缩以及毛细血管扩张等3级以上严重副作用。另外，未出现脑和脊髓的早期反应，但评估病例中有3例（5%）出现了暂时性2级脑炎，且需行类固醇药物注射治疗。其余病例并未因为照射而出现严重的脑以及脊髓反应。67例患者的整体5年局部控制率以及累积生存率同为86%，特别是病例数较多的脊索瘤患者（39例）的5年局部生存率达82%，5年累计生存率为89%。经过60.8GyE剂量的照射后，39例脊索瘤患者中有29例其5年局部控制率达到了95%，5年累计生存率为90%，死亡病例中有1例死于边缘复发，另外1例死于肝功能低下引起的其他疾病。

 

    2.头颈部恶性肿瘤

 

    患者以及治疗方法

 

    针对头颈部恶性肿瘤，于1994年6月~1997年2月，采用不同的剂量分割次数，进行了2组第Ⅰ/Ⅱ期临床试验，并对这2组实验做了比较，参考该比较结果，自1997年4月起开始采用16次/4周分割法，剂量为64.0GyE，对于大范围皮肤以及粘膜处在照射野内、可能引起重度副作用的病例，进行了照射总剂量为57.6GyE第Ⅱ期临床试验。1997年4月～2010年2月共治疗了378例患者，其中有129例患者的总照射剂量为64.0GyE，249例为57.6GyE。按病理组织学细分，腺样囊性癌128例，恶性黑色素瘤102例，腺癌42例，扁平上皮癌22例，其他粘表皮癌14例，骨肉瘤等骨与软组织瘤14例，乳头状腺癌13例，未分化癌7例，腺房细胞癌6例等。首次接受治疗的病例有255例，若将这些患者按T分期分类的话，T1有5例，T2有31例，T3有58例，T4有161例，剩余的123例都是治疗后有残留或复发病例。

 

    结果

 

    正常组织的早期反应不受照射剂量的影响，如皮肤或粘膜反应，有4%的患者出现了融合性湿性脱皮，有16%的患者出现了需行麻药疼痛管理的融合性假膜性黏膜炎，以上皆为3级反应；关于晚期反应，大部分皮肤以及粘膜反应都恢复到了轻度萎缩、色素沉积、粘膜干燥等1级以下反应，未发现明显的萎缩以及毛细血管扩张等3级以上的严重副作用。出现了视神经炎、脑炎、副鼻腔炎、中耳炎以及需行外科治疗的颚骨坏死等肿瘤相关的副作用，但只限于治疗前发生了肿瘤浸润、且已被说明有可能出现副作用的病例，其他病例未出现意料之外

 

    从注册患者较多的组织型来看，在5年局部控制率方面，腺癌为79%，腺样囊性癌为81%（如图1），粘膜恶性黑色素瘤为78%（如图2），扁平上皮癌为73%。对于以骨肉瘤为主的14例头颈部骨与软组织肉瘤，5年局部控制率为24%，大部分病例都接受了64GyE的照射治疗，但几乎没有得到局部控制，从2001年4月起，又开始了针对体干部骨与软组织瘤的70.4GyE/16次/4周的新治疗方案。截止2010年2月为止，注册的35例患者中，出人意料的是都未出现副作用，另外，5年局部控制率也达到83%，疗效较好。

 

    另外，5年累计生存率方面，肺癌为66%、腺样囊性癌72%、粘膜恶性黑色素瘤36%，特别是粘膜恶性黑色瘤，经诊断未发生转移时，不论是否局部得到控制，对于后发局部淋巴结转移以及远处转移，尚未得到与局部控制相称的生存率。参考该结果，从2001年起，为了预防后发转移，开始采用抗癌药物（DAV疗法：DTIC, ACNU, VCR）联合碳离子线治疗粘膜恶性黑色素瘤，5年累计生存率得到了改善，为64%。

 

    考察

 

    脊索瘤等颅底肿瘤的观察时间较长，目前，关于其治疗成绩还难以下结论，但从现在的治疗结果来看，碳离子线治疗不仅可以将副作用降到最小，且与光子线以及质子线等其他放射线治疗相比，取得了良好的局部控制率。另外，对于粘膜恶性黑色素瘤、腺癌以及腺样囊性癌等腺癌系列的肿瘤，大多数手术之外的放射线治疗以及抗癌药物治疗几乎无效，碳离子线治疗或许是不适合手术的进展性病例的首选局部疗法。

 

    碳离子治疗不仅具有带电粒子特有的良好剂量分布，且可增加照射方向以及照射门数等，抑制对正常组织造成重度副作用，将成为安全、高效的治疗。尤其还分析了视神经以及眼球的碳离子线治疗的耐容剂量，并将这些结果应用到实际的治疗计划中，努力使之不出现不必要的副作用。

 

    结束语

 

    针对头颈部恶性肿瘤，碳离子线治疗已表现出了安全性和有效性。尽管碳离子线已成功治疗无转移病例，但后发局部淋巴结转移以及远处转移病例仍尚未取得与局部控制相一致的生存率。今后，还需对提高局部控制率和改善生存率做进一步研究。