卡培他滨联合多西他赛或长春瑞滨治疗乳腺癌肝

卡培他滨联合多西他赛或长春瑞滨治疗乳腺癌肝转移的临床观察及疗效分析

作者：岳健马飞张灵小李俏樊英王佳玉李青张频徐兵河

摘要目的：探讨含卡培他滨不同化疗方案治疗乳腺癌肝转移的疗效及不良反应。方法：收集2000年1月至2011年12月中国医学科学院肿瘤医院收治的163例使用多西他赛/卡培他滨或长春瑞滨/卡培他滨治疗的乳腺癌肝转移患者，回顾性分析临床特点，探讨两种方案的不良反应及疗效。结果：全组共纳入163例患者，接受多西他赛/卡培他滨治疗109例（66.9%），长春瑞滨/卡培他滨组54例（33.1%）。多西他赛/卡培他滨组可评价疗效病例中CR 4例、PR 55例、SD 25例、PD 22例，不详3例，客观有效率为 54.1%（59/109），临床获益率77.1%（84/109）；长春瑞滨/卡培他滨组可评价疗效病例中CR 1例、PR 26例、SD 11例、PD 13例，不详3 例，客观有效率为50.0%（27/54），临床获益率为70.4%（38/54）。在3～4级血液学不良反应方面长春瑞滨/卡培他滨组发生率为 42.6%（23/54），3～4级非血液学不良反应主要表现为手足综合征1例（18.9%）、胃肠道反应2例（3.8%），均高于多西他赛/卡培他滨治疗组。多西他赛/卡培他滨中位无疾病进展时间（progression free survival，PFS）为8个月，中位肝转移后生存（overall survival after liver metastases，LMS）为26个月，中位转移后生存（post metastasis survival，MSR）为30个月；长春瑞滨/卡培他滨组中位PFS为 6个月，中位LMS为20个月，中位MSR为28个月。多西他赛联合卡培他滨方案在PFS、LMS以及MSR均较长春瑞滨联合卡培他滨方案延长，但无显着性差异。结论：含卡培他滨化疗方案应用乳腺癌肝转移治疗耐受性良好，其中多西他赛/卡培他滨方案在疗效和耐受性方面可能优于长春瑞滨/卡培他滨方案。

关键词：转移性乳腺癌肝转移卡培他滨疗效

乳腺癌是全世界女性最为常见的恶性肿瘤，虽乳腺癌的治疗在各方面都有飞速进展，但仍有20%淋巴结阴性以及50%～60%的淋巴结阳性乳腺癌患者5 年内出现转移，而转移后患者的中位生存时间在9个月至3年不等。肝转移是最常见的乳腺癌远处转移部位之一，有研究指出乳腺癌肝转移患者在接受激素及化学治疗后中位生存时间为24～33个月。

转移性乳腺癌（MBC），其治疗目的是在保持最佳生活质量的同时尽可能延长总生存、缓解肿瘤症状以及抑制肿瘤的进展。对于MBC的治疗应基于多种因素的考虑，包括激素受体情况、HER-2状态、无复发间期、转移部位、既往治疗、预期不良反应以及患者意愿等。含紫杉醇及蒽环类药物对于MBC 是首选，然而由于含蒽环的化疗方案普遍应用于辅助治疗中，因此，对于MBC通常选择卡培他滨、吉西他滨等非蒽环类药物方案治疗。

卡培他滨是一种高效的氟尿嘧啶口服制剂，广泛用于实体瘤的治疗，包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌等。对于MBC，卡培他滨联合多西他赛或长春瑞滨均为最常用的联合方案。本研究收集了乳腺癌肝转移的患者资料，对符合入选标准的患者，分析比较了卡培他滨联合多西他赛或卡培他滨联合长春瑞滨的疗效和安全性，以期为乳腺癌肝转移患者的治疗选择提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2000年1月～2011年12月中国医学科学院肿瘤医院收治的含卡培他滨治疗的乳腺癌肝转移 163例患者，回顾性收集、整理相关临床病理资料。所有入组患者均需满足以下条件：1）有完整的临床病历资料，包括乳腺癌患者确诊年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、分期、月经状态、受体和HER-2状况，以及既往局部和全身治疗情况。2）原发肿瘤需经组织学或病理需确诊。3）排除第二原发肿瘤。3）对于肝转移性病灶未曾接受过放疗、血管介入等局部治疗。 4）所有患者均可获得完整的随访资料。5）获得患者知情同意，并签署知情同意书。

163 例患者均为女性，中位年龄为47（23～73）岁，其中37.4%（61/163）为绝经后患者，<50岁患者为 64.4%（105/163）。绝大多数原发乳腺癌患者初诊时为Ⅱ～Ⅲ期，其中Ⅱ期者占28.2%（46/163）、Ⅲ期患者占46.6%（76/163）。152 例病理类型为浸润性导管癌，其余病理类型包括浸润性小叶癌4例、髓样癌2 例以及混合性癌5例。根据ER、PR、HER-2表达情况，将所有入组患者分为Lunimal型106例（65.0%）、三阴型21例（12.9%）、HER-2过表达型18例（11.0%）以及无法判明18例（11.0%）四类（表1）。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案多西他赛/卡培他滨组（TX）：多西他赛75 mg/m2，第1 天；卡培他滨1 000 mg/m2，第 1～14天，每21天为1个疗程。长春瑞滨/卡培他滨组（NX）：长春瑞滨25 mg/m2，第1、5 天；卡培他滨 1 000 mg/m2，第1～14天，每21天为1个疗程。

1.2.2 疗效评价分期按第7版美国肿瘤研究联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）乳腺癌分期标准（第7版）进行。治疗疗效依照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST）1.0版进行评价。无病生存期（DFS）是指从乳腺原发肿瘤手术之日起至肿瘤出现复发转移的时间。PFS为确诊肝转移至疾病进展的时间。LMS是指确诊肝转移起至死亡或末次随诊的时间。MSR是指确诊转移或局部复发起至死亡或末次随诊的时间。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学检验。生存分析采用Kaplan-Meier方法，预后影响因素的单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox风险回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入组163例患者中，接受对原发乳腺肿瘤手术者为 161例，其中，154例患者行改良根治术、6例行保乳术、1 例接行局部切除术。147例患者术后行辅助化疗，占全部患者90.2%（147/163），85.3%（139/163）患者在既往治疗中使用过含蒽环和紫衫类药物

2.1 近期疗效和安全性

TX组共109例（66.9%），NX组共54例（33.1%）。 TX组可评价疗效病例中CR 4例、PR 55例、SD 25例、 PD 22例，不详3例，客观有效率为54.1%（59/109），临床获益率为77.1%（84/109）；NX组可评价疗效病例中 CR 1例、PR 26例、SD 11例、PD 13例，不详3例，客观有效率为50.0%（27/54），临床获益率为总体疗效 70.4%（38/54），两组间无显着性差异（P=0.190，表2）。

2.2 不良反应

本研究未观察到文献报告中的间质性肺炎、充血性心力衰竭等严重不良反应。含卡培他滨的化疗方案主要复发应为手足综合征、胃肠道反应和骨髓抑制。在3～4及血液学毒性方面长春瑞滨/卡培他滨组出现率为42.6%（23/54），同时观察到的3～4级非血液学不良反应主要为手足综合征（1/54）和胃肠道反应（2/54），其中血液学不良反应发生明显高于多西他赛/卡培他滨组（表3）。

2.3 生存情况

末次随访时间为2012年12月28日，中位随访时间为26（1～152）个月。截止至随访时，入组患者共有107例死亡，本组患者MSR为26个月，PFS为8个月，LMS为20.0个月。1、2、3年生存率分别为70.6%、 52.6%、33.8%。多西他赛/卡培他滨中位PFS为8个月，中位LMS为26个月，中位MSR为30个月；长春瑞滨/卡培他滨组中位PFS为6个月，中位LMS为20个月，MSR为28个月（表4）。多西他赛联合卡培他滨方案在PFS、LMS以及MSR均较长春瑞滨联合卡培他滨方案延长，但差异无统计学意义（图1，2）。

3 讨论

蒽环及紫杉类药物是治疗MBC的首选药物。由于蒽环及紫杉类药物在辅助治疗中普遍应用，因此，发生复发或转移时，临床上常常选择卡培他滨、吉西他滨、铂类、曲妥珠单抗等细胞毒性药物及靶向治疗药物，可以单药序贯使用，也可联合使用。

乳腺癌常见的转移部位为肺、骨、肝、脑等，其中在常见转移部位肝占第3位，其治疗疗效与肺、骨转移治疗疗效相比较差。由于MBC患者在辅助治疗中常常使用过蒽环和紫衫类药物治疗，对于蒽环类和紫杉类治疗失败的患者，使用卡培他滨为标准治疗。卡培他滨作为一种口服制剂的细胞毒药物，其主要的代谢相关酶均在肝脏，同时有研究表明卡培他滨的药物浓度在肿瘤细胞和肝细胞中要明显高于其他正常组织细胞。理论上卡培他滨在乳腺癌肝转移患者中有其独特作用。

卡培他滨在MBC的治疗中可以联合其他药物使用，也可以单独维持治疗，其中联合治疗方案对于既往接受过蒽环类药物治疗的患者更为有效。尤其对于进展迅速的内脏转移患者，虽然单药治疗毒性更小，但选择联合治疗更为合适，因为其起效更加迅速。既往国外研究表明卡培他滨单药或联合其他药物使用的有效率为28%～75%。一项对卡培他滨联合多西他赛与多西他赛联合表柔比星比较的Ⅲ期临床试验虽无阳性结论，但在疗效和不良事件的发生率上卡培他滨联合多西他赛略显优势。在HER-2阴性的转移性乳腺癌中，长春瑞滨联合卡培他滨也被证明客观有效率达33%、临床获益率可达 70%。本研究包括卡培他滨联合多西他赛的客观有效率为54.1%，临床获益率为77.1%，均略高于长春瑞滨联合卡培他滨治疗组，但无显着性差异。所得数据进一步证实了卡培他滨联合多西他赛或长春瑞滨用于乳腺癌肝转移患者的治疗上可以达同样的控制率。

实体瘤中应用卡培他滨常见的不良反应为腹泻、胃肠道反应、手足综合征以及骨髓抑制等。有研究表明卡培他滨出现的不良反应种类与治疗方案和给药频率等因素相关。本研究可以观察到治疗相关的轻度-中度的不良反应，但并未发现治疗相关死亡，最常见4 级不良反应是骨髓抑制，总发生率约 12.3%（20/163），而非血液学不良反应主要表现为胃肠道反应和手足综合征，其2～4级的总发生率分别为50.3%（82/109）和38.7%（63/163）。并且卡培他滨/ 长春瑞滨治疗组不良反应发生率（包括血液学及非血液学）较TX治疗组略高，但差异无统计学意义。一项卡培他滨与CMF方案比较Ⅱ期研究显示，3～4度中性粒细胞减少更常见于CMF组，4度中性粒细胞减少在卡培他滨组仅2%而在CMF组为22%，在卡培他滨组3～4 度手足综合征、腹泻、呕吐更为常见。 Stockler等亦认为卡培他滨较CMF方案更能延长总生存，同时不良事件发生率更低。Karachaliou等进行的Ⅱ期研究结果表明，多西他赛联合卡培他滨方案中，4度中性粒细胞减少出现率为58.6%，3级以上的非血液学不良反应为手足综合征、乏力以及神经毒性（3.4%）。以上结果表明含卡培他滨方案治疗乳腺癌肝转移的不良反应未见明显增加。

本研究患者中位转移后生存MSR 为26 个月， PFS为8个月，LMS为21.5个月。2006年的一项有关肝转移预后的研究中发现转移后MSR 为16 个月， PFS 为7.4 个月。本研究同其相比，肝转移相关MSR及PFS均有提高。与2006年数据相比较，MSR 及PFS均有提高。在含卡培他滨的不同方案中，多西他赛/卡培他滨组中位PFS为8个月、中位LMS为26 个月、中位MSR为30个月；较长春瑞滨/卡培他滨组略显优势，但无显着性差异（P>0.05）。2002年一项关于多西他赛联合卡培他滨的Ⅲ期临床研究表明，含卡培他滨治疗组中位TTP时间为6.1个月，较单药多西他赛组延长1.9 个月；转移后总生存双药组为 14.5个月，而单药多西他赛组近11.5个月。这项Ⅲ 期临床研究说明多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌有明显的优势。进一步的研究显示既往蒽环、紫杉类治疗后的转移性乳腺癌应用多西他赛联合卡培他滨解救治疗中位PFS为9.3个月，总生存为 25.5个月。表明长春瑞滨下调卡培他滨代谢途径中的TS酶及TP酶，理论上影响长春瑞滨联合卡培他滨的疗效，而本研究中多西他赛联合卡培他滨组在无疾病进展和生存方面略显延长趋势，值得进一步的研究探讨。

对于使用含卡培他滨方案治疗转移性乳腺癌，无论在安全性、有效性上都已经得到认可。本研究发现即使对于预后较差的乳腺癌肝转移患者应用含卡培他滨治疗方案同样可以获得较好的疗效及耐受性。同既往乳腺癌肝转移的研究相比，无论哪种含卡培他滨方案在无疾病进展及生存上均有获益。但是限于本研究部分亚组病例数较少未能获得明显统计学上的差异，期望进一步开展随机对照研究，明确乳腺癌肝转移含卡培他滨最优治疗方案。

来自中国肿瘤临床2013年第40卷第21期