干扰素在肝癌治疗中的应用

    干扰素在肝癌治疗中的应用

 

    作者：张巨波 叶胜龙

 

    【关键词】干扰素，肝肿瘤，治疗

 

    干扰素是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，不仅具有抗病毒作用，而且具有增强机体抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤血管生成、抗细胞增殖以及诱导细胞分化、凋亡等作用。干扰素家族包括α、β、γ三类，大量研究结果显示，干扰素可以预防慢性病毒性肝炎患者中肝癌的发生，并且具有推迟肝癌术后复发及抗肝癌侵袭和转移的作用，在临床实践中有着广泛的应用。

 

    一、干扰索预防慢性肝炎相关肝癌的发生

 

    多个临床随机对照试验结果表明，干扰索单独或者联合抗病毒药物治疗丙型肝炎患者能够推迟和预防丙型肝炎相关肝硬化和肝癌的发生。对丙型肝炎患者的前瞻性荟萃分析结果表明，接受干扰素治疗的丙型肝炎患者的肝癌发病率显着低于未接受干扰素治疗者。即使是对干扰素治疗不应答者亦能有效预防肝癌的发生。对于乙型肝炎相关性肝癌，干扰素治疗是否能减少乙型肝炎患者肝癌的发病率，中国台湾地区报道干扰素α治疗HBeAg阳性乙型肝炎患者并随访最长达15年（中位随访时间6.8年）。干扰索α治疗组较未治疗组肝硬化发生率和肝癌累积发生率显着降低，干扰素α治疗组的累积生存率则明显高于对照组。对2个随机对照临床试验和 6个非随机对照I临床试验共计1303例患者的荟萃分析结果表明。干扰素α能预防乙型肝炎患者肝细胞癌的发生。干扰素治疗是否可以降低乙型肝炎和丙型肝炎患者的肝硬化和肝癌发生率，还需要更大样本量、更长时间的随访来进一步明确，其最佳给药剂量和时间以及疗程也有待确认。

 

    二，干扰素治疗不能切除的中晚期肝癌

 

    干扰素α治疗不能切除肝癌的报道很多，但多属于Ⅱ期临床研究。在中国开展的一项临床试验结果显示。干扰素α治疗乙型肝炎背景肝癌患者能使不能手术的肝癌患者受益，而欧洲的一项临床试验结果却提示干扰索α治疗不能手术的丙型肝炎相关肝癌不能提高1年和2年的总体生存率。目前的研究重点是探索联合应用干扰素α 和其他化学治疗药物进一步提高治疗中晚期肝癌的疗效。PIAF（顺铂+干扰素α+阿霉素+氟尿嘧啶）方案治疗肝癌的Ⅲ期临床试验结果表明，相对于阿霉素组，PIAF治疗具有更高的应答率和总体生存时间。其他研究包括干扰素联合分子靶向药物、白细胞介素2、诱导分化剂维甲酸，以及其他化学治疗药物如葸环类药物、紫杉类药物与替莫唑胺等也在进行中，但目前多无令人信服的治疗效果。干扰索联合治疗效果尚需合理设计的多中心、大样本随机双盲对照研究结果来进一步证实。

 

    三、干扰素预防肝癌切除和局部消融术后复发

 

    肝癌患者根治性治疗后复发的防治是长期生存的关键。干扰素预防肝癌切除术后复发转移是目前备受关注的研究课题之一。对于切除或者局部消融治疗的丙型肝炎相关肝癌患者，10个临床试验共计645例的合并数据荟萃分析结果表明，干扰素治疗能够预防肝细胞癌复发，其中6个试验共505例的干扰素治疗组5年生存人数显着高于对照组，对于有持续病毒学应答的患者，干扰素治疗预防复发和延长生存时间的效果显着优于无应答患者。干扰素α治疗乙型肝炎相关的肝癌患者根治性切除术后的随机对照临床试验结果表明，辅助干扰素a治疗可以推迟肝癌复发，延长总体生存时间（尤其是pTNM一Ⅲ/IV A期肝癌患者）。进一步研究发现，微小RNA一26低表达的肝癌患者整体预后差。但对干扰素α治疗疗效好，可作为干扰素α治疗的筛选指标之一。

 

    四、干扰索治疗肝癌可能的机制

 

    1.调节机体免疫抗肿瘤：干扰素作为一种多功能的细胞因子，在宿主的免疫监视抗肿瘤中起重要作用。原发性肝癌患者多具肝炎肝硬化基础，免疫功能降低。尤其术后免疫功能受损，是肝癌术后易复发的重要原因之一。干扰索能诱导树突状细胞与自然杀伤细胞的相互作用，增强杀伤性T淋巴细胞对肿瘤抗原的识别作用。

 

    2.抑制肿瘤血管生成：研究结果表明，大剂量长疗程干扰素治疗可以抑制肝癌生长和复发，其主要作用机制是抑制肿溜血管生成。进一步通过MHCC一97细胞株裸鼠移植瘤模型研究发现，干扰素α一2b通过激活磷脂酰肌醇3激酶和（或）丝裂原激活的蛋白激酶信号转导通路下调缺氧诱导因子lα基因的表达。抑制血管内皮生长因子的合成和分泌。进而减少肿瘤血管的生成。

 

    3.抑制炎症抗肿瘤：由多种炎症细胞和因子构成的特定肿瘤微环境促进肿瘤细胞的增殖并抑制凋亡，促进肿瘤新生血管生成和转移，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，改变肿瘤对化学治疗药物和激素的防御。肝炎病毒一旦进入机体。将迅速启动天然免疫应答并触发炎症性反应。干扰素除对肝炎病毒本身发挥作用外，在慢性炎症过程中，干扰素α能够调节单核细胞的募集和成熟，减少单核细胞产生的各种促炎因子而抑制炎症，产生抗肿瘤作用。

 

    4.诱导肿瘤细胞凋亡：干扰素与细胞表面受体结合后，通过JAK/STAT通路调节多种下游因子的表达，包括凋亡相关分子FaS/FasL、TRAIL/AP0、Bax、Bak以及P53等，促进肿瘤细胞凋亡。

 

    干扰素在肝癌的预防和治疗方面有着十分广阔的前景。随着干扰素作用机制的进一步阐明，尤其是预测干扰素治疗效果标记物筛选以及向临床转化工作的开展，将会提高干扰素治疗的疗效，尽可能地降低其不良反应，使更多的肝癌患者获益。