深入开展胶质瘤综合治疗及其基础研究
深入开展胶质瘤综合治疗及其基础研究
作者：张纪
胶质瘤亦称神经胶质细胞瘤，包括多种发生于神经外胚层细胞的肿瘤，国内报告约占颅内肿瘤的 35.26%～60.96%(平均44.69%)。其分类尚缺乏统一意见，近来文献上常依其恶性程度分为低分级和高分级二种。低分级胶质瘤约占颅内肿瘤的10%～15%，包括一般病理学分类的I～Ⅱ级星形细胞瘤、毛细胞型及肥胖细胞型星形细胞瘤、纤维型及原浆型星形细胞瘤、轻度间变性星形细胞瘤、少支胶质瘤及神经节胶质瘤等;生存时间约为5～10年，5%～50%可达10年以上，30%病例有恶性升级的经历。高分级胶质瘤亦称恶性胶质瘤，包括一般病理学分类的Ⅲ～Ⅳ级星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、恶性间变性星形细胞瘤或少枝胶质瘤、髓母细胞瘤等，生存时问约为1年，且多在治疗后数月复发，治疗上应采用综合疗法，包括手术切除、放射治疗及化学治疗等，疗效很难令人满意，是一种常见的危害人类健康的疾病，是目前神经外科的难题和医学研究的重要课题之一。
一、诊断方面
近年来，随着CT、MRI、DSA、PET等诊断技术的发展，胶质瘤的定位及定性诊断基本上不太困难，其中MRI及其增强扫描可提供肿瘤本身的准确定位及其向周围侵袭的情况，可区别瘤体及周围水肿，确定血脑屏障损害程度及其良恶性分级;功能性MRI可确定肿瘤与脑功能区的相对位置，以便切除肿瘤时更好地保护病人的感觉、运动与语言功能;磁共振屏谱分析(MRS)可对肿瘤、炎症和脱鞘性疾病进行鉴别诊断;MRA可确定肿瘤与颅内大血管的位置，在一定程度上取代了DSA血管造影;PET可通过影像显示肿瘤组织葡萄糖与氨基酸的代谢情况，有助于确定肿瘤的良恶性及分级。但肿瘤的最后诊断仍需进行组织病理学检查，多年来这方面没有多大变化。新发展的免疫组织化学染色对其虽有帮助，但不同的病理学家仍可对同一一切片诊断意见不一。近年有关肿瘤分子生物学的研究可有助于分级及预后的判断，将来或可推动病理分类的研究，但目前尚不能据之确定诊断。
二、治疗方面
1.手术治疗：近年来，由于MRI诊断定位及孚航手术的发展，外科医生已能更多地切除肿瘤而币增加脑功能的损害。Taylor(1999)对邻近脑功能区的肿瘤提出采用局部麻醉及术中脑皮层地形图检查，以便确定及保护脑功能区。Zaldlary(1999) 采用开放式MRI进行术中扫描，以纠正肿瘤切除时的脑移位，从而增加导航手术的准确性。近来有些文献统计，脑腋质瘤的手术死亡率已降至l%以下，手术引起神经功能损害的发生率不足5%。但是，这些外科技术的进步并未彻底改变病人的生存状况，总观其远期治疗效果并未取得突破。许多作者通过大宗病例的长期随访比较了肿瘤全切除、次全切除、部分切除与活检手术后的存活时间及生存质量，发现垒切除病人术后并发症少，生存时间长，且生存质量好。因此，在解剖及功能损害允许的情况下，力争肿瘤垒切除是手术治疗的首选方案。
2，放射治疗：过去对恶性胶质瘤多采用奎脑外照射治疗。1978年美国脑瘤研究组(BTSG)报告这种治疗可使高分级胶质瘤病人的生命延长4～12月，最佳放疗剂量为50～60Gy。近年来，病理学的研究发现其瘤细胞的浸润范围约在瘤本体之外 4cm，复发瘤多位于原发部位或在其周围;美国几家大宗病例的生存调查也未能证明全脑放疗的优越性;此外，影像诊断技术的提高使放射肿瘤医生在局部治疗时的准确定位成为可能。因此，越来越多医生主张对恶性胶质瘤进行瘤体本身及周围侵润区的局部放疗，减少7全脑放疗，降低了晚期放疗台并症的发生率。随着近年脑立体定向放射外科治疗的兴起，采用伽玛刀、x一刀、质子刀、同位素间质内放疗辅加局部或垒脑外照射、三维适形放疗的报告曰益增多..据国外发表的几组远期回廊性随访报告，这几种方法都可延长病人的生存巅，并有很好的生存质量。对于不易切除及复发的低分级胶质漕，甚至如脑干毛细胞性星形细胞瘤，-电有人采用伽玛刀治疗，并取得了&好效果。为7确定其中究竟哪一种最值得推广，以及其效果是否确实，美国肿瘤放射7台疔研究组(RTOG)为此制定了前嗜性任选病例对照研究计划(RTOG 93—05)进行三戴临床研究。此外，放射治疗致敏药物的研究日益引起学者们的重视，通过药物选择性地增加肿瘤细胞对放射线照射的敏感性又为胶质瘤的放疗提供了一个新的研究领域。
3.化学治疗：1980年以来，许多作者采用可通过血脑屏障的高脂溶性、小分子、非离子化水溶性化疗药物治疗恶性胶质瘤，如BCNU、CCNU、 ACNU、顺铂、环磷酰胺、VM26、他莫希芬(Ta— moxifen)等，虽有一一定疗效，但最后都固全身毒性及肿瘤细胞产生耐药性而疗效减低。很多人试图寻找新的化疗药物，却进展缓慢。现在公认BCNU是脑胶质瘤母有效的药物，虽然经过治疗后仅有 20%～25%患者的生存时间获得延长，但一般仍主张所有病人均应进行化疗。除上述药物单独应用外，联合用药可提高其治疗效果，这是肿瘤化疗的一个重要原则。现在应用较广泛的是PCV方案，疗效较BCNU单独用药略佳。有人在放疗前后台并进行化疗，但未获明显效果。动脉内化疗与全身静脉化疔相比，其效果未见明显改善，且有一定毒性。近年采用BCNU缓解片进行瘤内植入化疗的效果尚待观察，Suback(1999)认为该药虽不产生全身毒性，但可因局部作用而产生合并症。过去口服甲基苄肼是BCNU失效时的二线药，近来有人提出替莫唑胺(Femozolomide)效果更好，尚待证实。在其它恶性胶质瘤中，继发性髓母细胞瘤的播散种植仍以化疗为首选治疗方案。近年来，肿瘤化疗中产生耐药性的问题逐渐引起人们重视，胶质瘤的化疗效果随疗程延长而效果降低也认为与此有关，对于多向耐药(MDR)及其产生机制的研究报告日益增多。因此寻找逆转药物或用基因治疗的方法逆转 MDR具有广阔的发展前景。
4.其它治疗方法：在免疫治疗方面，有人采用干扰素(INF)、L4K细胞、白介素(白介素一2、12)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(GM。CSF、G—cs}1)、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗及导向治疗等治疗恶性腋质瘤，效果不够确切。在基因治疗方面，特殡功能基因如自杀基因、血管生成因子 (VEGF)及血小板源生长因子(PI)GF)等肿瘤血管生成抑制剂(TAI)、反义核酸技术在实验研究中展示了诱人的前景，但近一步进行临床应用及其治疗效果尚待汪实。
三、未来前景
总之，2J世纪是生命科学的世纪，临床诊疗技术及基础科学的发展，预示着胶质瘤的治疗可能会有新的突破，要深入开展这方面的工作，谨提出下述问题供同道参考：
1.腋质瘤的分类标准自Bailey—Cushing(1924) 提出以来，几经修改，备家看法不一。目前国外文献中常用的为Ken，ohan(1949)分级、WHO分类 (1993)，我国黄文清、吴在东与北京神经外科研究所都提出了自已的分类标准，但尚未达成统一认识。为了今后研究工作的近一步发展，应加强国内神经外科与神经病理学专家合作，吸取国外分类的长处，制定我国统一的分类标准。虽然今后随着科学的发展还会感到原有分类的不足，但这种情况反映了认识的深化，可促进再次修订，有利于诊疗水平不断提高。
2胶质瘤治疗研究的发展，需要建立统一的疗效评定标准，以便不同治疗方法之间进行对比，国内有些文献对此已有论述，但尚未被广泛采用。国内有些论文发表时由于这方面的不足，缺乏足够的说服力。因此，建议今后大家注意这个问题，制定一个较为完善的客观评估标准，使之更加全面、准确，并达到标准化。
3分子生物学的发展，使神经外科医生对胶质籀的认识、诊断和治疗工作发生了深刻的变化。近10余年来，国内许多单位陆续开展7这方面的工作，并取得7一定成果，上海、北京相继开展了胶质瘤基因治疗的临床研究。但要想在这方面取得更为深入的进展，并解决实际应用问题，尚有待国内神经外科和相关专业同道加强协作，统一认识、共同努力。尤其要选好重点突破方向，选择优化的研究途径和策略，确立可信的评估标准，注意避免不同单位间重复性课题研究以节省人力物力，使我国分子生物学和基因工程的研究为胶质瘤的诊疗提供新的手段和思路，取得治疗上的突破。
来自中华神经外科杂志2003年1月第19卷第1期
