前列腺癌新辅助治疗临床分析

　　作者：刘定益，唐崎，王健，王名伟，刘世雄，周文龙，祝宇

　　【摘要】目的总结32例前列腺癌患者新辅助治疗(NHT)的作用。方法 32例前列腺癌患者中药物去势17例，手术去势15例，并联合抗雄激素治疗3个月，统计NHT前后前列腺癌体积、肿瘤大小、PSA、FSH、LH和睾酮水平变化。结果 2组NHT后前列腺体积明显变小、肿瘤变小、变软，甚至消失，PSA和睾酮明显下降，药物去势组睾酮水平在耻骨后前列腺癌根治术(RRP)术后2～3个月可恢复正常，而手术去势组RRP术后睾酮呈持续低水平。结论 NHT可明显缩小前列腺体积，降低PSA，有利于手术操作。药物去势对内分泌影响是可逆的，而手术去势内分泌改变不可逆。

　　【关键词】前列腺肿瘤;癌;新辅助治疗

　　文献报道耻骨后前列腺癌根治术(radical retropubic prostatectomy，RRP)辅以内分泌治疗可以降低肿瘤分期、分级，以及减少前列腺切缘阳性率及提高肿瘤切除的彻底性。1998年8 月～2004年8月间我们应用药物或手术去势，联合抗雄激素治疗的全雄激素阻断方法为RRP做术前准备，体会到新辅助治疗(neoadjuvant hormonal ablative therapy，NHT)可以明显降低PSA水平，使前列腺体积显著缩小，肿瘤变小或消失，更加有利于RRP操作，增加手术切除机会。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料本组32例前列腺癌患者，年龄57～75岁，平均67.5岁。21例有尿路梗阻症状，血清PSA 3.8～122.9μg/L，平均28.0μg/L。主要根据PSA增高，结合直肠指检和经直肠彩色超声发现丰富或较丰富血流信号的前列腺低回声或等回声光团，在B超引导下经直肠或会阴前列腺6～9针穿刺活检(FNA)确诊。其中2例经第二次FNA确诊。1例FNA阴性，后经TURP术后病理证实。病理 WHO分级高分化腺癌7例，中分化腺癌3例，低分化腺癌4例，Gleason分级3分5例，4分2例，5分7例，6分1例，7分2例，8分1例。临床病理分期TNM T1c期6例，T2a期8例，T2b期2例，T2c期16例。术前IVU显示上尿路无异常，CT或MRI未见肿瘤浸润或转移，骨扫描无骨转移，双侧足背淋巴管造影未见盆腔淋巴结转移。

　　1.2 治疗方法根据临床分期选择Ⅰ组(药物去势)和Ⅱ组(手术去势)。6例T1c期，8例T2a期及3例T2c期为Ⅰ组，PSA 3.8～68.8μg/L，平均19.9μg/L，在服用氟他胺250mg 3次/d，2周后用黄体生成素释放激素(LHRH)类似物戈合瑞林(雷诺德，Zoladex)3.6mg每28天皮下注射1次，为期3个月。2例T2b期及13例T2c期为Ⅱ组，PSA 12～122.9μg/L，平均34.5μg/L，行双侧睾丸切除同时服用氟他胺3个月。Ⅰ组治疗2～3个月有2例GPT增高，采用保肝治疗，同时停用或氟他胺减量后GPT转正常。按Walsh描述的RRP方法手术。

　　2 结果

　　NHT治疗前后2组前列腺体积、PSA及内分泌变化，见表1。统计使用SAS 6.12软件(美国SAS公司)，所有变量以均数±标准差(x±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用团体t检验及Wilcoxon作参数检验，P<0.05为误差具有统计学显著性。

　　结果显示2组之间术前前列腺体积、血清促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)、睾酮值差异无显著性(P>0.05)，而NHT后前列腺体积明显变小，PSA、睾酮明显降低，与NHT前相比差异有显著性(P<0.05)，26 例T2a，T2b和T2c中12例前列腺结节明显变小、变软，13例结节消失。术后3～6个月Ⅰ组睾酮恢复原水平(20.3±8.58nmol/L)，Ⅱ 组维持在去势水平(0.92±0.56nmol/L)。Ⅰ组NHT后FSH、LH有显著下降，与NHT前相比差异有显著性(P<0.05)，Ⅱ组NHT后FSH、LH有显著增高，与NHT前相比差异有显著性(P<0.05)。 RRP术中失血量400～1400ml，平均失血量600ml，7例未输血。术后病理证实Ⅰ组1例未见肿瘤组织，Ⅱ组中1例1枚闭孔淋巴结微小转移灶，2 例侵及精囊。术后临床分期，T1c期6例，T2a期8例，T2b期2例，T2c期13例，T3c期2例，T3bN1 1例，T3c和T3bN1患者术后加行外放射和内分泌治疗。全组术后无尿瘘，无直肠损伤，无继发出血，手术切口Ⅰ期愈合。保留导尿2～4周，随访 0.5～6年，患者全部存活，术后3个月吻合口狭窄1例，经膀胱颈部电切治愈，患者无残余尿，最大尿流率13.9～39.9ml/s，平均16.4ml /s。除2例咳嗽时有尿失禁外，余30例均在术后2周～6个月内恢复尿控能力。Ⅰ组7例RRP后有阴茎勃起。术后发生右侧腹股沟斜疝1例，经二次修补治愈。肛指、经直肠超声或CT复查无一例肿瘤复发。Ⅰ组PSA 0.01～1.0μg/L，PSA>0.4μg/L 1例。Ⅱ组PSA 0.01～3.5μg/L，PSA>0.4μg/L 3例。

　　3 讨论

　　3.1 NHT在前列腺根治术的作用绝大多数前列腺癌是雄性激素依赖性肿瘤，20世纪40年代开始应用双侧睾丸切除治疗前列腺癌，能够达到缩小肿瘤的目的。Scolievi报道一组不同临床分期的前列腺癌3个月NHT，显示T2期NHT组术后切缘阳性率为14%，而单纯前列腺根治术组术后切缘阳性率为36%(P<0.05)。Aus[4]等报道126例T1b～T3aNxM0前列腺癌，NHT 3个月和对照组各为63例，术后随访平均82个月，结果NHT组切端阳性率明显低于对照组(23.6%比45.5%)P=0.06，但2组之间PSA不复发和生存期之间无差异，推测NHT低雄激素水平诱导的组织病理变化导致病理学家对切端阴性的错误判断。提出细胞角化蛋白染色可使NHT后HE染色RRP切端阳性13%升到22%，以正确评价NHT后标本切端的阳性。 Martin报道1组T1c～T2 547例前列腺癌，274例用NHT 8个月，273例用NHT 3个月，结果8个月组切端阳性率为12%，3个月组为23%，术后随访5年，8个月组PSA复发率明显低于3个月组(P<0.01)。刘流等报道7例病理证实骨转移的前列腺癌经3个月的药物去势治疗后前列腺肿块消失，5例PSA正常，4例行骨科手术，其中2例骨转移肿瘤细胞消失。本组32例RRP前行3个月NHT，无论Ⅰ组还是Ⅱ组前列腺体积明显缩小，前列腺肿瘤显著变小或消失，PSA明显降低，与NHT前相比差异有显著性，病理切片均显示病灶部位出现不同程度纤维组织增生，呈现淋巴细胞、吞噬细胞反应，腺泡明显萎缩，癌组织退变并缩小，周围前列腺体基底细胞增生。有1例术后病理切片找不到肿瘤组织，显示NHT在RRP术前对前列腺癌的作用。但本组NHT对前列腺癌切端阳性率的影响，远期疗效还有待更多病例对照和长期随访才有定论。文献报道前列腺癌患者前列腺大小与RRP术后性功能的恢复程度有关，因为增大的前列腺可能会把神经血管束(NVB)推移到前列腺后方，在RRP中易损伤NVB而影响性功能。我们体会在RRP中由于耻骨后间隙深而狭小，在较小体积前列腺处理Santorini静脉丛比处理大体积Santorini静脉丛要容易、出血少。在NHT后前列腺体积明显变小，更有利于手术操作。

　　3.2 药物去势和手术去势的比较 Ⅰ组17例药物去势和Ⅱ组15例手术去势对前列腺体积、肿瘤大小、PSA变化及睾酮的影响相比差异无显著性。Ⅰ组RRP术后3～6个月睾酮可恢复NHT前水平，术前记录12例有阴茎勃起的患者中术后7例仍有阴茎勃起。但Ⅱ组睾酮持续处在去睾水平，术前8例有阴茎勃起功能的患者均不能阴茎勃起。刘流等报道前列腺癌手术去势后血清睾酮显著降低，血钙水平明显增加，6个月后骨形成减少，骨吸收增加，出现骨质疏松，而骨质疏松患者中29%可发生骨折，由于手术去势是一种不可逆改变，应对手术去势的前列腺癌患者骨质疏松的影响给予足够重视。而药物去势的低水平睾酮在停用药物后3～6个月可恢复正常，不存在因长期睾酮低引起骨质疏松的作用。此外药物去势在患者心理和性功能方面的影响要优于手术去势。我们体会药物去势NHT适合于更早期前列腺癌，而对PSA较高，前列腺肿瘤较大，Gleason评分较高，估计有可能局部浸润者最好在RRP前应用手术去势。在用药物NHT中一旦RRP切缘阳性，肿瘤侵犯精囊、NVB或有淋巴结转移者应加做手术去势。

　　3.3 RRP后局部浸润或转移及PSA生化进展的治疗文献报道T2、T3期前列腺癌分别行术后激素辅助治疗和术后观察，平均随访8.1年，肿瘤相关死亡率分别为5%和13%(P<0.01);而疾病无进展率分别为90%和78%(P<0.01);PSA复发率分别为33%和77%(P<0.01)[1]。本组对RRP后2例T3c，1例T3bN1行外放射治疗，同时给予氟他胺，对1例PSA生化失败者给予口服氟他胺，随访0.5～5年，PSA稳定在0.01～2.0μg/L，无临床症状。

　　来自中华肿瘤杂志第28期第17卷